20 sept. 2018

Com s'edita la informació genètica?

Ahir a la tarda van començar els cafès científics de tardor, que dediquem a conèixer els patrons com s’organitza la vida. Les cèl·lules, els organismes, les poblacions i les societats segueixen obligatòriament normes diferents, de vegades, desendreçades.
Quines són? En alguns casos, com pot intervenir el coneixement per organitzar l’entorn i millorar la qualitat de vida de les persones i de les poblacions en general?

Ahir dimecres 19 de setembre va venir Marc Güell, del Departament de Ciències Experimentals i de la Salut (UPF), per parlar-nos sobre l'edició de la informació genètica?
Atès que coneixem l’organització del nostre genoma, podem pensar a editar-lo per desenvolupar noves teràpies gèniques. Quin és l’estat actual i quin impacte social pot tenir aquesta intervenció? Anant més enllà, es podrien recuperar espècies extintes? Podem pensar a fabricar vida sintètica? 
Marc ens explica que és químic i enginyer, que va estar uns anys als Estats Units i que ha tornat a la UPF, per muntar un laboratori propi.

Biologia sintètica com a tècnica terapèutica
Al seu laboratori s'investiga en biologia sintètica aplicada a la teràpia en humans. És a dir, tècniques que modifiquen errors del genoma en casos de malaltia genètica, i tècniques que utilitzen bacteris com a finestra terapèutica.

Ens explica que en les darreres dècades hi ha hagut dues grans revolucions científiques. Una és en la seqüenciació del genoma. L'any 2000 es va publicar el primer esborrany després de molts anys de feina de diversos consorcis, que va costar molts milions de dòlars; ara, es pot seqüenciar un genoma humà per mil euros en unes hores.
L'altra, és la possibilitat de corregir errors mitjançant enginyeria genètica, especialment desprès de la trobada de la tècnica CRISPR. Aquesta nova eina es basa en el sistema immunitari de bacteris que talla el genoma dels virus. Al laboratori s'ha aconseguit extreure aquest sistema i fer-lo servir per tallar i editar genomes, no només de virus, sinó d'eucariotes, de manera que s'aplica en recerca i es busquen teràpies per a casos malaltia genètica com ara l'anèmia falciforme- o càncer, per substituir la quimioteràpia.

Teràpia gènica
La teràpia gènica consisteix a inserir gens en les cèl·lules d'un organisme amb l'objectiu de guarir una malaltia que afecta el genoma. Conèixer quins gens són els gens que determinen una malaltia es fa al laboratori, moltes vegades amb animals model, com ara ratolins, peixos o fins i tot mosques.

Un cop es té el gen localitzat, és fàcil fer tantes còpies com es vulgui, a partir d'una seqüència que serveix de motllo. Un cop s'han preparat els gens, cal trobar un vehicle que els introdueixi en la cèl·lula diana. Habitualment és la carcassa d'un virus patogen al qual s'ha substituït el material genètic.

Per exemple, la teràpia amb cèl·lules T (limfòcits del sistema immunitari) amb CAR (Chimeric Antigen Receptor) és una mena de tractament en què les cèl·lules del pacient es modifiquen per a que ataquin les cèl·lules canceroses. S'extreuen de la sang del pacient i en el laboratori se'ls afegeix el gen que fabrica la proteïna per a que s'uneixin a les cèl·lules canceroses del pacient (l'anomenat CAR).

Per a incloure el gen seqüenciat en el genoma de la cèl·lula es fa servir la càpsula del virus de la sida com a vehicle; així, buit, no hi ha infecció i alhora permet d'inocular el gen sintètic en el genoma del malalt. Aleshores es tornen a transfondre al pacient, per a que el seu organisme es defensi de la malaltia. Moltes vegades amb una sola injecció n'hi ha suficient; i, en ser cèl·lules pròpies, en principi no seran rebutjades. Aquesta tècnica s'ha emprat sobre tot en persones a les quals els havia fallat el trasplantament de medul·la.

També s'han aplicat tècniques de bioenginyeria en casos de "nens bombolla". Són nanos que tenien molt baixes la qualitat i l'esperança de vida. Per això fa entre dues i tres dècades es va intentar la teràpia gènica emprant virus com a vectors; dissortadament, aleshores un terç dels tractats van desenvolupar una leucèmia. Els nous tractaments, més segurs, han permès que els nanos surtin de les bombolles i facin una vida pràcticament normal.

Els "nens papallona" tenen la pell extremament fina. A més de ser una malaltia molt dolorosa, que obliga els nens a dur embenada una bona part del seu cos i a dedicar més de tres hores diàries a guarir les ferides; les nafres que provoca poden ser la porta d'entrada de nombroses infeccions. Per això la qualitat i l'esperança de vida tampoc no són gaire esperançadores.

Ens explica el cas d'un infant alemany que tenia la malaltia, que l'impossibilitava molt. Fragments sans de la pell del nano van viatjar a Itàlia on van rebre, mitjançant un virus com a vector, el gen que li faltava a les cèl·lules mare de la pell.

Es va reconstruir i fer créixer la pell sense l'afecció, i en diverses operacions, li van fer autotrasplantament de pell. Ara, dos anys més tard, el nen pot jugar a futbol i, si cau, la ferida que es pugui fer guareix com la dels altres nens. D'un altre cas, que finalment va fracassar, se n'ha fet un documental: The Butterfly Child.

Tot i que de vegades es generen efectes secundaris o els tractaments no són exitosos a llarg termini, el futur que pot proporcionar la teràpia gènica és esperançador. Cal aclarir, però, que l'esperança és diferent segons els diferents òrgans. En sang, l'accés és fàcil; a fetge -que és el filtre de la sang- tampoc no és complicat d'arribar-hi; però sí ho és molt més en altres òrgans, especialment en el cervell. En aquest cas es pensa en el virus de la ràbia, que afecta el cervell, però s'és molt lluny encara de trobar l'abordament.

Els costos de la recerca i la terapèutica
En Marc ens dóna unes dades: als Estats Units es gasta un 20% del PIB en salut, amb una major part de diners privats. A Europa, la despesa és sanitat és del 10% del PIB, sent el 90% diner públic. Per tant, sorgeixen preguntes: què ha d'entrar en la despesa pública? Atès que és un pastís finit, per on es talla l'atenció mèdica?

Per a fer-nos càrrec de les dimensions. El tractament descrit amb limfòcits T als quals s'aplica la teràpia CAR costa entre 200.000 i 300.000€; mentre que un trasplantament de medul·la costa 60.000€. Els preus van baixant, sobre tot els de les tècniques més noves de les quals, en general, es van assentant els procediments.

Altres aplicacions i el debat ètic
Costa trobar arguments contra el tractament de malalties genètiques; però algunes pràctiques haurien de ser sotmeses al debat ètic. Vam parlar de la possibilitat de l'autoteràpia i de l'envelliment. Josiah Zayner és un científic que treballava a la NASA i ara fa servir la tècnica CRISPR per modificar els seus propis gens, especialment els del teixit muscular. Ha penjat a la web la forma que tothom pot canviar la seva dotació genètica en un projecte del tipus "fes-t'ho tu mateix". Cal seguir el cas.


També cal seguir els projectes que pretenen allargar la vida. El grup de la científica Maria Blasco, ara directora del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), és referent mundial en l'estudi dels telòmers i la telomerasa. Els telòmers són seqüències repetitives de nucleòtids situades als extrems dels cromosomes i que en mantenen la integritat.

Ara bé, com durant la duplicació de l'ADN prèvia a la divisió cel·lular no es pot arribar correctament fins a la punta del cromosoma, a mesura que els cromosomes es copien van perdent aquest extrem, de manera que les cèl·lules veuen limitat el nombre potencial de divisions. Els telòmers són per tant claus en l'envelliment cel·lular.

De fet, allargant els telòmers, s'ha pogut allargar fins a un 20% la vida de ratolins al laboratori. Ara bé aplicar-ho als cromosomes humans és una altra cosa. Una de les persones que investiga per a trobar la manera d'endarrerir l'envelliment és David Sinclair, un polèmic investigador amb qui la comunitat científica és crítica. Vam comentar també la possibilitat que la immunoteràpia fos d'ajuda davant de la pèrdua d'efectivitat dels antibiòtics, de fer servir els virus bacteriòfags en la defensa front infeccions...

La biologia sintètica, a més de la indústria terapèutica, es fa servir en la indústria alimentària i en la química. Es prepara carn sintètica, fent créixer proteïnes; pell sintètica per a fer vestimenta... Es preparen biocombustibles a partir de residus per a reduir l'extracció de petroli i l'emissió de diòxid de carboni...

També s'estudia la possibilitat de recuperar un neandertal o un mamut a partir de la seqüència genètica; especialment famós per això és el biòleg de Harvard, George Church. Ha fet servir el DNA per escriure un llibre; això mostra que és una eina per emmagatzemar molta informació durant molt de temps en un espai petit, com ara l'espora d'un bacteri. Per comptes de tractar-se d'un codi binari, es tractaria d'un codi quaternari...

En fi, que la Biologia sintètica no ha fet més que començar; per això ofereix llocs de feina i atrau inversions. Permet de fer un món més verd; tant per la despesa energètica -ja que són cada cop més senzilles- com per la finalitat, que concorda bé amb els Objectius de Desenvolupament Sostenible de les Nacions Unides.

El laboratori de Güell a la UPF
En Marc ens explica que al seu laboratori enfoquen la recerca a la terapèutica, a trobar eines per evitar que els gens expressin errors. Estudien com afegir gens per a guarir una distròfia muscular; i estudien el microbioma de la pell, concretament el bacteri Cutibacterium acnes, que creix en els fol·licles de la pell, on té lloc la secreció sebàcia, i és responsable del desenvolupament de l'acne, quan és excessiva.

Busquen com el bacteri pot ser sensor de la recepció de l'excès de llum ultraviolada, de l'existència d'inflamacions... i que pugui enviar la informació a un rellotge preparat ad hoc. Quan feia el seu post-doc amb Church van crear l'empresa eGenesis Biosciences per a crear òrgans humans en porcs amb la finalitat de ser xenotrasplantats.

Actualment, i per aquest ordre, el seu laboratori rep finançament dels Estats Units, d'Europa, d'Aràbia Saudí i del govern espanyol. Vol remarcar que és una pena que malgrat haver superat la crisi, el govern espanyol encara sigui gasiu i la recerca vagi coixa.

Marc, per què vas tornar a Barcelona? Perquè a Barcelona es fa bona ciència, especialment amb l'estructura que va crear Andreu Mas-Colell des del DURSI (amb l'ICREA i els Instituts CERCA). I perquè em sento europeu, sóc d'aquí... 

Marc, essent químic i enginyer, què et va fer passar a la Biologia? De petit sempre m'agradava construir; m'agrada la bellesa de la vida; i treballar pensant teràpies em motiva, penso que accions petites poden tenir un impacte gran... a més, no deixa de ser enginyeria aplicada.

Acabem la sessió satisfets de les finestres que se'ns han obert. I les noves preguntes.

Més informació
Junyent Cristina a Nació Digital: El Nobel que no ha estat (11/10/2016)
Marc Güell a CatRàdio: "Modifiquem un porc normal i en fem un de transgènic per a fer trasplantaments a humans." (02/09/2017)

Imatges: Wikimedia commons

No hay comentarios:

Publicar un comentario